Como actuar ante la Hipertermia Maligna con Dantroleno.

La HM es un síndrome clínico-farmacogenético que, en su forma clásica, tiene lugar durante la anestesia con un alcano volátil halogenado, como el halotano, y con la administración del relajante muscular despolarizante, succinilcolina/suxametonio.

Succinilcolina/Suxametonio.

El episodio de HM que se observa en la clínica consiste en un aumento rápido de la temperatura corporal (tanto como 1 °C en 5 min) y una acidosis extrema, como resultado de la pérdida aguda del control de los niveles intracelulares de calcio y los aumentos compensadores incontrolados del metabolismo del músculo esquelético, que puede derivar en rabdomiólisis intensa.

Los signos de HM, como la taquicardia, el aumento del dióxido de carbono (CO 2 ) teleespiratorio, la rigidez muscular y el aumento en la temperatura que se relacionan con el aumento del metabolismo.
La hipertermia maligna (HM) es una de las complicaciones más devastadoras en relación con la anestesia. Este síndrome fulminante se produce por la administración de fármacos anestésicos desencadenantes, tales como un anestésico volátil o un bloqueante neuromuscular despolarizante. La HM ha sido y sigue siendo una complicación anestésica de riesgo vital si no se realiza un diagnóstico inmediato y no se comienza el tratamiento sin demora.

Sevoflurano.

Aunque la HM se asoció inicialmente con una mortalidad del 60%, un diagnóstico más precoz y el uso de dantroleno han disminuido la mortalidad a menos del 1,4%. Los casos actuales de HM presentan una gravedad limitada a causa de la sensibilidad diagnóstica, la detección precoz a través del dióxido de carbono (CO 2 ) teleespiratorio, el uso de desencadenantes anestésicos menos potentes y la administración de fármacos que atenúan la progresión del episodio fulminante.

Parece que los hombres son más susceptibles de desarrollar un episodio clínico de HM que las mujeres.

La población pediátrica representa el 52,1% de todas las reacciones de HM.

Dantroleno:

En 1975, Harrison describió la eficacia del dantroleno en la prevención y el tratamiento de la HM. Actualmente, el dantroleno sigue siendo la primera aproximación farmacológica de un tratamiento exitoso de la HM. La administración previa de dantroleno también previene el desarrollo de HM fulminante.

Actúa bloqueando la liberación del calcio del retículo sarcoplásmico, lo que se traduce en una disminución de la contracción del músculo esquelético.

En España, dantroleno es un medicamento extranjero, el Ministerio de Sanidad y Consumo puede autorizar la importación de medicamentos legalmente comercializados en el extranjero y no autorizados en España, cuando resulte imprescindible para el tratamiento o diagnóstico de patologías concretas.

El vial de 20 mg de dantroleno se reconstituye con 60 ml de agua estéril para inyección, (nunca con suero fisiológico o glucosado 5%), obteniendo una concentración final de 0,33 mg/ml, pH 9,5.

Existe otra presentación con 250 mg (Ryanodex^®), esta concentración equivale a administrar 12,5 viales de 20mg y se reconstituye con 5ml de agua estéril.

En el siguiente video podréis ver la dilución de la presentación con 250mg de dantroleno.

La dosis que debemos administrar en caso de una crisis de HM es de 2,5mg/Kg en bolo IV de 2-3 minutos (tabla 1), repetibles hasta dosis total acumulada de 10mg/Kg (tabla 2). Tras la crisis mantener con 1-2 mg/Kg/6h entre 1-3 días IV.

Tabla 1.

Imaginemos que estamos tratando a un paciente de 70Kg por una crisis de HM, deberemos administrar 2,5mg x 70Kg = 175mg de dantroleno. Vamos corriendo al almacén y encontramos viales de 20mg que debemos reconstituir con 60ml de agua estéril. Para nuestro paciente de 70Kg en total, deberemos reconstituir 9 viales con 60ml de agua estéril cada uno, por lo que serán necesarios 525ml de agua estéril. Esto supone una importante cantidad de tiempo empleado únicamente para diluir el fármaco. Podemos verlo en la siguiente imagen.

En el caso de tener viales con 250mg de dantroleno deberemos reconstituir el vial con 5ml de agua estéril y administrar 3,5ml de esta dilución.

Tabla 2.

Debemos evitar la extravasación, debido a su elevado pH es irritante, la solución se debe inyectar en infusión rápida y en una vena central.

Aunque la solución reconstituida es estable durante 6 horas a temperatura ambiente, se recomienda usarla inmediatamente, añadiendo el volumen total a una bolsa vacía, estéril, de plástico y de volumen adecuado para su administración intravenosa.

La solución reconstituida no debe transferirse a contenedores de cristal pues pueden aparecer precipitados.

Proteger la solución reconstituida de la luz.

No se puede administrar ni vía intramuscular ni subcutánea.

El dantroleno debería encontrarse en todos los hospitales en que se practique anestesia general.

Su ubicación debe ser conocida por todos los profesionales relacionados con su utilización.

Debido a la urgencia del tratamiento y a la gravedad de la enfermedad se recomienda tener el stock suficiente para administrar un tratamiento completo.

Hipertermia maligna fulminante:

La HM fulminante es rara. Los episodios agudos de HM dependen de cuatro variables:

1) una predisposición genética.

2) la ausencia de factores inhibidores.

3) la presencia de un desencadenante anestésico o no anestésico.

4) la presencia de factores medioambientales que puedan potenciar la acción de una o más de las otras tres variables.

Desencadenantes anestésicos:

Los fármacos anestésicos que desencadenan HM incluyen el éter, el halotano, el enflurano, el isoflurano, el desflurano, el sevoflurano y relajantes musculares despolarizantes, siendo la succinilcolina el único fármaco anestésico que se utiliza actualmente.

Desflurano.

Sevoflurano.

El desflurano y el sevoflurano parecen ser desencadenantes menos potentes que el halotano y producen un inicio más gradual de HM. El inicio puede ser explosivo si se utiliza succinilcolina. La hipotermia leve y la administración previa de barbitúricos, tranquilizantes, propofol o bloqueantes neuromusculares no despolarizantes puede retrasar o prevenir el inicio de HM.

En la imagen podemos ver un respirador con sevoflurano (tapa amarilla) y desflurano (tapa azul).

Han ocurrido muchos ejemplos durante los que se ha comunicado HM fulminante en pacientes que habían tolerado previamente desencadenantes potentes sin dificultad. La razón de que esto ocurra es desconocida, pero es probable que se relacione a la administración previa o concurrente de fármacos que previenen o retardan el inicio del síndrome, como se ha descrito antes, o influencias medioambientales desconocidas que ayuden a provocar el incidente positivo. Así, el inicio del síndrome en humanos es extremadamente variable, tanto en los síntomas iniciales como en el tiempo de inicio del síndrome. Su inicio es tan variable que realizar el diagnóstico en el contexto de una anestesia clínica puede ser muy difícil.

La HM se diagnostica mediante la vigilancia, reconocimiento de sus signos y síntomas, y el conocimiento de cómo tratar el síndrome.

Las dos manifestaciones clínicas clásicas del síndrome de HM fulminante pueden comenzar con uno de los dos escenarios siguientes:

1. Rigidez tras la inducción con succinilcolina, pero con intubación exitosa, seguida rápidamente por los síntomas citados tras el escenario 2.
2. Respuesta normal a la inducción de la anestesia y curso anestésico sin incidentes, hasta el inicio de los síntomas siguientes:

• Taquicardia sinusal inexplicada o arritmias ventriculares (o ambas).
• Taquipnea, si está en ventilación espontánea.
• Disminución inexplicada en la saturación de oxígeno (O 2 ) (debido a una disminución en la saturación venosa de O 2 ).
• Aumento en la presión parcial teleespiratoria de CO 2 (P co 2) con una ventilación adecuada y, en la mayoría de los casos, sin modificaciones.
• Acidosis metabólica y respiratoria inesperadas.
• Desaturación venosa central.
• Aumento en la temperatura corporal por encima de 38,8 °C sin causa obvia.

El inicio normalmente silente de HM (escenario 2), en la mayoría de los casos, se detecta fácilmente por el desarrollo de taquicardia, niveles aumentados de CO 2 espirado y rigidez muscular. Puede retardarse por varias razones y puede no ser franco hasta que el paciente está en reanimación. Una vez que se inicia, el curso de la HM puede ser rápido. Cuando signos clínicos tales como un aumento en el CO 2 espirado, rigidez muscular, taquicardia y fiebre sugieren HM, debe observarse más de un signo anómalo antes de hacer el diagnóstico, ya que de acuerdo con un metaanálisis de muchos casos comunicados, un único signo adverso no indica normalmente HM.

El mecanismo por el que los anestésicos y relajantes musculares despolarizantes desencadenan la HM está sin esclarecer, pero no puede ignorarse el hecho de que son factores etiológicos y que un diagnóstico precoz es crítico para un tratamiento exitoso. Una revisión reciente retrospectiva de los informes Adverse Metabolic/Musculoskeletal Reactions to Anesthesia (AMRA) demuestra que el inicio de HM se ha observado más tarde durante la anestesia con desflurano e isoflurano que durante la exposición al sevoflurano. Ha habido un aumento en el retraso de los signos de HM, que aparecen más tarde que antes, en la segunda y tercera horas de anestesia. En casos de HM con un único signo inicial, los signos de HM encontrados más a menudo fueron hipercapnia (30,7%), espasmo masetero (24,8%) y taquicardia sinusal (21,1%).

Bibliografía:

• Medimecum 2017. Guia de terapia farmacológica.
• Medicamentos extranjeros y uso compasivo de medicamentos, LOURDES MURUZÁBAL SITGES.
• Harrison. Principios de Medicina Interna, 18ed. Capítulo 16: Fiebre e hipertermia, Charles A. Dinarello; Reuven Porat.
• Hipertermia maligna y trastornos musculares relacionados, Jie Zhou, Diptiman Bose, Paul D. Allen y Isaac N. Pessah Miller. Anestesia, Capítulo 43.
• Guía de Administración de Antídotos, Servicio de Farmacia, Xerencia de Xestión Integrada. A Coruña.
• Dantroleno intravenoso en hipertermia maligna y sindrome neuroleptico maligno: protocolo de utilización, Pastó Cardona, L.
• http://www.ryanodex.com/about/reconstitution-and-administration.
• http://www.ryanodex.com/malignant-hyperthermia-protocol.

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